KMB (KELAINAN METABOLIK BAWAAN)

KMB (KELAINAN METABOLIK BAWAAN)

 

Disadur o/ dr. Freddy Adiwinata dari buku Pedoman Pelayanan Medis Ikatan Dokter Anak Indonesia jilid 1, 2009

 

 

KMB (Inborn Errors of Metabolism)

Metabolisme adalah cara tubuh hasilkan energi serta bentuk molekul yg diperlukannya dari asupan karbohidrat, protein, serta lemak di dalam makanan.

Proses ini dikatalisasi oleh enzim dengan bantuan mineral serta vitamin sebagai kofaktor

Pada KMB terjadi defek pada jalur metabolisme tersebut.

Defek disebabkan mutasi pada gen yg mengkode protein spesifik sehingga terjadi: 

                                                                               -Perubahan struktur protein

                                                                               -Atau jumlah protein yg disintesis

Fungsi protein tersebut baik sebagai Enzim, Reseptor, Protein transport, Membran, atau Elemen struktural dapat terganggu dalam derajat yg ringan sampai berat.

Meskipun secara individual JARANG, insidens kumulatif KMB diperkirakan 1/1000 kelahiran hidup

Sampai saat ini telah dikenal lebih dari 1000 jenis KMB

 

DIAGNOSIS

ANAMNESIS

Riwayat konsanguinitas dalam keluarga (perlu dibuat silsilah keluarga atau pedigree)

Riwayat saudara kandung dengan kelainan yg tidak dapat diterangkan, misalnya: 

                           -SIDS (Sudden Infant Death Syndrome)

                           -Ensefalopati

                           -Sepsis

Adanya kelainan yg bersifat familial: 

               -Penyakit neurologis progresif

               -Fenilketonuria maternal

              -Keguguran berulang

              -Sindrom HELLP (Hemolysis, Elevated liver enzymes, Low platelet count), dll

Failure to thrive atau malnutrisi.

Dekompensasi metabolik berulang yg dipicu oleh keadaan spesifik misalnya:

                      -Peningkatan katabolisme seperti: -Puasa

                                                                             -Infeksi

                                                                             -Demam

                                                                             -Vaksinasi

                                                                             -Operasi

                                                                             -Trauma

                      -Asupan: -Diet tinggi: -Protein

                                                          -Laktosa

                                                          -Karbohidrat

                                                          -Fruktosa

                                                          -Lemak

                                     -Obat2an

Bau tubuh dan urin yg tidak lazim TERUTAMA saat terjadi dekompensasi metabolik:  

                                                                                                 -Fenilketonuria

                                                                                                 -MSUD, dll

Warna urin: -Biru-coklat: Alkaptonuria

                    -Coklat: Mioglobinuria

 

PEMERIKSAAN FISIS

Sindrom neurologis: -Ensefalopati: -Kronik

                                                           -Akut

                                   -Movement disorders ekstrapiramidal

                                   -Miopati

 

Ensefalopati kronik

Ditandai: -Retardasi psikomotorik

                -Hambatan perkembangan

Ciri: -Global (semua aspek perkembangan): -Motorik: -Kasar

                                                                                        -Halus

                                                                       -Kognitif

                                                                       -Sosio-adaptif

                                                                      -Kemampuan bicara

       -Disertai gejala: -Iritabilitas

                                  -Impulsivitas

                                  -Agresivitas

                                  -Hiperaktivitas

       -Progresif

       -SERING berkaitan dengan disfungsi neurologis lain: 

                                                    -Gangguan tonus

                                                    -Kerusakan sistem penginderaan

                                                    -Kejang

                                                    -Tanda-tanda piramidal & ekstrapiramidal

                                                    -Gangguan saraf kranialis

 

Ensefalopati akut

Merupakan keadaan DARURAT MEDIS

Ditandai Gangguan kesadaran.

Ciri: -Sebelumnya tampak normal

         -SERING terlewatkan karena gejala dininya diartikan perubahan perilaku

         -SERING berkembang cepat, SANGAT fluktuasi

         -BIASAnya tidak disertai defisit neurologis

 

Kelainan gerak (Movement disorders) Ekstrapiramidal

Misalnya: -Ataksia

                 -Koreoatetosis

                 -Distonia

Miopati

UMUMnya karena defisiensi energi

Secara klinis, dikelompokkan menjadi:

           -Kelemahan otot progresif

           -Intoleransi latihan dengan kram dan mioglobinuria: 

                               -Fenotipe defisiensi miofosforilase

                               -Fenotipe defisiensi carnitine palmityl transferase-2 (CPT 2)

           -Miopati sebagai bagian penyakit multisistemik (Miopati mitokondrial)

 

 

Sindrom hati, secara garis besar

-Ikterus: LEBIH SERING terkonjugasi daripada tidak terkonjugasi

-Hepatomegali:  

              UMUMnya persisten & tidak nyeri

              JIKA lunak & tepi sulit diraba: mungkin penimbunan lemak pada Glikogenolisis

              JIKA keras dan tepi ireguler: mungkin fibrosis pada Tirosinemia

              KADANG disertai pembesaran Limpa, TERUTAMA JIKA ada: 

                                                                              -Dilatasi vena abdominal

                                                                              -Ascites

                                                                              -Hematemesis

-hipoGlikemia: Gangguan produksi glukosa: -Glikogenolisis

                                                                          -Glukoneogenesis

                          Pemakaian glukosa berlebihan akibat defek oksidasi: -Asam lemak

                                                                                                                -Keton

-Disfungsi hepatoselular memberikan gejala gabungan akibat:

                                                                                         -Kolestasis

                                                                                         -Kerusakan sel hati aktif

                                                                                         -Gangguan fungsi sintesis hati

 

 

Sindrom jantung

Kardiomiopati

-Dapat ditelusuri dari penyertaan gejala ekstrakardialnya

-BILA disertai gejala miopati skeletal misalnya hipoTonia, dapat dipikirkan kemungkinan:

                      -GSD (Glycogen storage disease) tipe II (penyakit Pompe)

                      -Defisiensi LCHAD (Long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase)

                      -Miopati mitokondrial

-BILA disertai HepatoMegali: 

            -Tanpa disfungsi hepatoseluler: Gangguan metabolisme glikogen

            -Dengan disfungsi hepatoseluler: Defek oksidasi asam lemak

-BILA disertai HepatoSplenoMegali: Penyakit lisosomal

-BILA disertai abnormalitas Neurologis: Miopati mitokondrial

 

Aritmia

Kompilikasi nonspesifik yg SERING.

Derajat disritmia SANGAT BERVARIASAI.

Contoh: -Sindrom Wolff-Parkinson-White

              -Henti jantung

              -Sindrom Kearns - Sayre (Sitopati miokondrial)

              -Penyakit Fabry

              -Defisiensi Carnitine-acylcarnitine translocase

              -Propionic acidemia

              -Penyakit Hunter

              -Defisiensi MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA Dehydrogenases (MCAD)

 

Penyakit arteri koroner prematur adalah gejala: -HiperKolesterolemia familial

                                                                                  -Penyakit Fabry

 

Dismorfisme dan Storage syndrome dengan karakteristik berikut:

-UMUMnya merupakan kelainan bentuk.

 Deformitas semakin berat dengan bertambahnya usia.

 Abnormalitas mikroskopik dan ultrastruktural mencolok

-UMUMnya berkaitan dengan: 

        -Molekul besar (Large molecule diseases), meliputi organel sel, seperti kelainan:

                                   -Lisosomal: -Mukopoli-sakaridosis

                                                       -Glikoproteinosis

                                                       -Sfingolipidosis, dll

                                   -Peroksisomal: -Sindrom Zellweger, dll

                                   -Mitokondrial: -Defisiensi pyruvate dehydrogenase = PDH, dll

       -Defek biosintesis: -defek sintesis kolesterol: Sindrom SLO (Smith-Lemli-Opitz)

                                                                                                                                                                                                                                                                                                           -Defek reseptor: HiperKolesterolemia famial

 

Sindrom neonatal

Patognomonis

Ensefalopati tanpa Asmet

-UMUMnya didahului periode normal

-Tanpa riwayat trauma lahir

-Contoh: -MSUD

                -UCD (Urea Cycle Disorders)

                -HiperGlisinemia non ketotik

                -Kejang akibat defisiensi piridoksin

                -Kelainan peroksisomal (sindrom Zellweger)

               -Defek kofaktor molibdenum

Ensefalopati dengan Asmet

-KHAS: Normal 3-5 hari lalu: -Sulit minum

                                                 -Gejala ensefalopati non spesifik

                                                 -Takipnea

-Contoh: -Organic aciduria

                -Asidosis laktat kongenital

                -Dicarboxylic aciduria

 

Sindrom hati neonatal

-Ikterus adalah gejala utama

-SATU2NYA gejala yg ditemukan pada masa neonatus, misal pada: 

                                                                                                   -Sindrom Gilbert

                                                                                                   -Sindrom Criggler-Najjar

                                                                                                   -Sindrom Dubin-Johnson

-Disfungsi hepatoselular UMUMnya disertai: -hipoGlikemia

                                                                          -Asites

                                                                          -Edema anasarka

                                                                          -HiperAlbuminemia

                                                                          -HiperAmonemia

                                                                          -HiperBilirubinemia

                                                                          -Koagulopati

 Contohnya: -Tirosinemia hepatorenal

                     -GSD tipe IV

                     -Intoleransi fruktosa herediter

                     -Defek oksidasi asam lemak

                     -Kelainan metabolisme energi di mitokondria

                     -Penyakit Niemann-Pick

 

Hidrops fetalis non imunologis

Gejala kelainan hematologis seperti: -Defisiensi G6PD

                                                            -Defisiensi piruvat kinase

                                                            -Defisiensi glukosefosfat isomerase

                                                            -Kelainan lisosomal: -Gangliosidosis GMI   

                                                                                              -Penyakit Gaucher

 

PEMERIKSAAN PENUNJANG

DPL: Anemia, Leukopenia, Trombositopenia: Organic Aciduria

          Limfosit atau neutrofil bervakuola: Penyakit lisosomal

          Akantosis pada: Abetalipoproteinemia

                                     penyakit Wolman

 

AGD & elektrolit untuk nilai anion gap:

             -Asmet dengan atau tanpa peningkatan anion gap: Organic aciduria

             -Alkalosis respiratorik pada UCD

 

hipoGlikemia: -Defek glikogenolisis

                        -Defek glukoneogenesis

 

HiperAmonemia: -UCD

                             -Organic aciduria

                             -Defek oksidasi asam lemak

 

Transaminase, Uji fungsi hati: Abnormalitas ditemukan pada KMD yg bergejala Sindrom hati

 

CK (Creatine kinase) meningkat pada Miopati metabolik, misalnya: 

                                                                                                  -Mitokondriopati

                                                                                                  -Defek oksidasi asam lemak

                                                                                                  -GSD

 

Laktat dan piruvat: Asidosis laktat pada: -Organic asiduria

                                                                  -GSD

                                                                  -Kelainan mitokondria

 

Badan keton (Asetoasetat serta Hidroksibutirat): Ketosis pada Organic Aciduria

 

Kadar kolesterol rendah: Sindrom SLO

Peningkatan Trigliseride, Kolesterol total, Kolesterol LDL: 

                                                                                     -GSD

                                                                                     -Gangguan metabolisme lipoprotein

 

Kadar ureum rendah: UCD

Abnormalitas kadar asam urat: -Defek metabolisme purin

                                                  -GSD

Kadar kreatinin rendah: defisiensi GAMT (GuanidinoAcetate MethylTransferases)

 

 

Uji reduksi urin (-) & Uji glucose urin (+): Galaktosemia

hipoGlikemia tanpa ketosis: Defek oksidasi asam lemak

 

Pemeriksaan penunjang khusus: -Pungsi lumbal

                                                    -Radiologis

                                                    -EKG

                                                    -Ekokardiografi

                                                    -USG kepala

                                                    -EEG

                                                    -CT scan/ MRI kepala

                                                    -Biopsi hati

                                                    -Biopsi otot

 

TATA LAKSANA

Tata Laksana Kedaruratan Metabolik

Tindakan suportif cegah kondisi katabolik TERUTAMA pasien KMB sakit berat KHUSUSnya neonatus, tunjang fungsi sirkulasi & ventilasi

 

Nutrisi merupakan bagian dari tata laksana TERPENTING

4 komposisi diet: -Diet normal

                             -Diet pembatasan protein

                             -Diet pembatasan karbohidrat

                             -Diet tinggi glukosa dengan/ tanpa pembatasan lemak

 

Prosedur pengeluaran toksin pada KMB tipe intoksikasi JIKA tindakan simtomatik berkaitan diet khusus kurang efektif mengoreksi ketidakseimbangan metabolik secara cepat.

Teknik utama: -Transfusi tukar

                        -Dialisis peritoneal

                        -Kemofiltrasi

                        -Hemodialisis

 

Terapi tambahan tergantung penyakit.

 

 

PRINSIP UMUM TATA LAKSANA KMB

-Kurangi beban pada jalur terkena dengan cara kurangi asupan substrat (Diet restriktif):  

                                                                                          -PKU

                                                                                          -MSUD

                                                                                          -Homosistinuria

-Batasi absorbsi substrat pada: 

                                             -HiperTrigliseridemia: Resin

                                             -HiperAmonemia: metabolit toksik: -Natrium benzoate

                                                                                                       -Natrium fenilbutirat

                                             -Organic acidemia: L-karnitin

-Menggantikan produk defisien pada: -PKU: Tirosin

                                                             -UCD: -Arginin

                                                                         -Citrulin

                                                            -GSD: Karbohidrat

-Memberikan substrat yg defisien pada: -Defisiensi transporter karnitin: L-karnitin

                                                                -Defisiensi fosfomanose isomerase: Mannose (Sindrom CDG (Carbohydrate-Deficient Glycoprotein) tipe 1b

-Hambat produksi metabolit toksik pada HiperGlisinemia non ketotik:

                              NMethyl-D-Aspartate (NMDA) channel agonist: -Dekstrometorfan

                                                                                                             -Ketamin

                              (batasi efek neuroeksitasi glisin pada reseptor NMDA)

 

-Rangsang aktivitas sisa enzim: -HiperFenil-Alaninemia: kofaktor BH4

                                                   -MMA (MethylMalonic Acidemia): kofaktor B12

 

TREND BARU

-Substitusi enzim pada penyakit: -Gaucher non-neuronopatik (Beta - glukosidase)

                                                      -Pompe

                                                      -Mukopolysaccharidosis (MPS) tipe 1

                                                      -Fabry

-Transplantasi sumsum tulang: Koreksi defisiensi enzim pada kelainan: -Lisosomal

                                                                                                                   -Peroksisomal

-Transplantasi hati: Tirosinemia tipe 1

-Terapi gen:

     Transfer DNA rekombinan ke dalam sel manusia untuk memperbaiki penyakit.

     Dibantu vektor yg mentransfer plasmid DNA, RNA, atau Oligonukleotida ke sel target.

     Merubah ekspresi mRNA spesifik yg atur sintesis protein terapeutik oleh sel yg                                                                                                                                     tertransfeksi.

     Untuk penyakit letal tanpa terapi efektif

     Contoh: Defisiensi ADA (Adenosin DeAminase), suatu kelainan metabolisme Purin 

                   yg akibatkan defek reseptor LDL, penyakit:   -Defisiensi imun berat

                                                                                            -Lisosomal

                                                                                            -Hiperkolesterolemia

 

Langkah Promotif/ Preventif

Skrining metabolik untuk tentukan intervensi medis.

Misalnya: -Skrining neonatus

                 -Perencanaan reproduksi (Diagnosis prenatal)

                 -Riset (Jawab pertanyaan epidemiologis)

 

 

*****dr. Freddy Adiwinata, Baung, Palembang, 11 Oktober 2018*****